阿帕他胺联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验结果，发表于2021年11月的Lancet Oncology， IF 41.316。
阿帕他胺+醋酸阿比特龙+泼尼松vs安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）：一项随机、安慰剂对照、双盲、国际3期研究（ACIS）
背景：
•接受ADT治疗的晚期前列腺癌患者大多数会进展成为mCRPC。而大多数mCRPC患者会因疾病进展而死亡。
•mCRPC的驱动因素包括：活化的雄激素受体和增高的肿瘤内雄激素分泌。
•目前的标准治疗是靶向单一雄激素信号机制，包括CYP17抑制剂和雄激素受体抑制剂。
•醋酸阿比特龙+ 泼尼松或泼尼松龙，基于COU-AA-301和COU-AA-302研究结果获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），基于LATITUDE研究结果获批用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）。尽管阿比特龙-泼尼松在mCRPC患者中获得了生存获益，但始终会产生耐药性，主要通过雄激素受体基因扩增和过表达产生。
•在非转移性去势抵抗性前列腺癌（SPARTAN研究）和转移性去势敏感性前列腺癌（TITAN研究）中，与雄激素受体结合并直接拮抗的阿帕他胺+ADT治疗显著延迟进展为mCRPC的时间并改善总生存期，并在几个国家获批这2个适应症。
•本研究的目的是，与标准治疗相比，探索阿帕他胺+醋酸阿比特龙联合治疗（抑制雄激素信号轴的不同机制药物的联合治疗）mCRPC患者的疗效和安全性。
方法学：
•ACIS是一项随机、安慰剂对照、双盲、3期研究（ NCT02257736 ），2014.12.10-2016.08.30
•17个国家、167个医院，包括美国、加拿大、墨西哥、欧洲、亚太地区、非洲和南美。
•主要入组标准：≥18岁男性，未接受过化疗、未接受过雄激素生物合成信号抑制剂治疗的mCRPC患者，正在接受ADT治疗，ECOGPS 0或1，简明疼痛量表-简表问题3（即，过去24h内的最严重疼痛）评分≤3。
•1：1随机分组（982例）
•分层因素：是否存在内脏转移、ECOG体能状态和地理区域。
•治疗至出现明确的临床疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或撤回知情同意。
•主要终点是意向治疗人群中评估的影像学无进展生存期（随机化至影像学进展或死亡的时间）。
•次要终点：OS，至开始化疗的时间，至长期使用阿片类药物的时间，至疼痛进展时间。
•探索性终点：PSA浓度下降至少50%、至PSA进展时间、至临床进展时间、至第二次无进展生存期时间、客观缓解率、HRQOL（FACT-P总评分较基线的变化和至恶化时间）以及生物标志物亚型与治疗缓解的相关性。
•至少接受1次研究药物给药的所有患者均报告安全性。
•患者、研究者、研究小组和申办方对分组情况保持盲法。
•独立数据监查委员会持续监测数据，以确保持续的患者安全性，并审查疗效数据。
研究结果：
1.基线特征：
共纳入 982例患者，干预组 492例，对照组 490例。
至少接受1次治疗并纳入安全性评价的患者数：干预组 490例，对照组 489例。
2组的基线特征比较平衡。
2. 疗效数据：
1）主要终点分析时间节点（data cutoff2018.3.19）--中位随访时间 25.7个月（23.0-28.9个月）
中位rPFS：22.6个月（95%CI 19.4-27.4个月） vs 16.6个月（95%CI 13.9-19.3个月）；HR 0.69（95%CI 0.58-0.83）；P ＜0.0001
2）更新分析（OS最终分析）时间节点（data cutoff 2020.09.15）--中位随访时间 54.8个月（51.5-58.4）
中位rPFS：24.0个月（95%CI 19.7-27.5个月） vs 16.6个月（95%CI 13.9-19.3个月）；HR 0.70（95%CI 0.60-0.83）；P ＜0.0001
3）亚组分析：
4）更新分析（OS最终分析）时间节点（data cutoff 2020.09.15）--中位随访时间 54.8个月（51.5-58.4）
中位OS，无统计学差异：36.2个月（95%CI 32.8-38.8） VS 33.7个月（95%CI 31.2-38.3）；HR 0.95（0.81-1.11）；P = 0.50
5）次要终点和探索性终点：
6）安全性分析:
3-4级治疗期间出现的不良事件，最常见的是高血压（阿帕他胺联合治疗组 82例[17%]和对照组 49例 [10%]）。
严重治疗期间出现的不良事件发生率分别为：干预组195例（40%），对照组 181例（37%）。
治疗期间出现的致死性药物相关不良事件分别为：干预组3例（1%， 2例肺栓塞，1例心力衰竭），对照组 5例（1%，1例心力衰竭、1例心脏骤停、1例肠系膜动脉闭塞、1例癫痫发作、1例猝死）。
结论：
•与已确认疗效的对照组方案相比，阿帕他胺+醋酸阿比特龙显著改善影像学无进展生存期（rPFS）。
•仍需进一步探索联合治疗方案最大获益的亚组人群。
参考文献：
Saad F, et al. Lancet Oncol. 2021;22(11):1541-1559.
